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上海生科院发现转录中介体基因能够控制肥胖

2019年03月28日 栏目:法律

9月16日,国际学术期刊Cell Research 发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王纲研究组的研究成果,该

9月16日,国际学术期刊Cell Research 发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所王纲研究组的研究成果,该工作发现在小鼠肝脏中删除中介体MED23基因能够减缓肥胖和糖尿病的发生发展, 揭示了中介体MED23在肝脏糖脂代谢调控和糖尿病发生发展过程中的作用及机制,为代谢疾病的临床治疗提供了可能的新分子靶标。 糖尿病是在全世界范围内广泛流行的慢性病。在中国,糖尿病的现状尤其严峻。的流行病学研究指出,10个中国成年人中即有1个为糖尿病患者,5个具有糖尿病前期指标。肥胖和糖脂代谢紊乱与糖尿病的发生发展密不可分,由于糖脂代谢的分子络非常复杂,虽然已有大量的研究工作,但是这些代谢疾病的分子调控机理仍有待于深入探索。

基因是生命的遗传基础,对基因表达的精确调控对于细胞的各种正常功能具有重要意义。在控制基因表达的众多因子中,中介体复合物是重要而巨大的一个蛋白复合物, 它能够整合环境与发育过程中的众多信息,精细控制特定基因的遗传信息得到正确的“阅读”,并被“转录”生成RNA,进而产生蛋白,发挥基因的生物学功能。

上海生科院发现转录中介体基因能够控制肥胖

王纲实验室之前在Dev Cell 及Genes Development 等杂志发表的研究工作表明:中介体复合物亚基MED23参与脂肪细胞分化过程, 并且在脂肪和平滑肌分化过程中起到“双向分子开关”的调控作用。这些结果提示MED23可能参与代谢的调节与代谢疾病的发生发展。

在王纲研究员指导下,博士研究生初雅婧、博士后Leonardo Gomez Rosso等建立肝脏MED23特异敲除的小鼠,并利用一系列的分子与细胞生物学实验,证明了中介体复合物的MED23亚基在肝脏糖脂代谢调控和2型糖尿病的发生发展过程中发挥重要作用。 他们的研究发现,在小鼠肝脏中特异敲除MED23,导致其血糖降低、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性增强以及糖异生水平下降。肝脏MED23敲除小鼠可以抵抗高脂食物诱导的肥胖和糖脂代谢紊乱。同时,在糖尿病模型小鼠的肝脏中敲低MED23,可以缓解其糖尿病症状。这些表型与MED23调节FOXO1的转录活性有关;在肝脏MED23敲除小鼠肝脏中,FOXO1的靶基因显著下调;在原代肝细胞中,MED23敲除会下调FOXO1的转录活性;生物化学实验揭示FOXO1和MED23之间有相互作用,而这种相互作用会被胰岛素所破坏。

这项研究为肝脏糖脂代谢调控提供了新的分子机制,同时也为治疗肥胖、高血脂和糖尿病等代谢综合征提供了新的思路及潜在药物靶点。

该项工作得到了上海生科院营养科学研究所宋海云教授和黄萍博士,计算生物学研究所严军教授和博士研究生徐一驰,以及南京大学模式动物研究所的大力协助,并获得了中科院、科技部和自然科学基金委的经费支持。(上海生命科学研究院)

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